疑惑―藥物開發與法規管理的歷史偶然

郭文華（國立陽明大學科技與社會研究所副教授）

最近重看2014年二月才過世的金像獎影帝Philip Seymour Hoffman與影后Meryl Streep主演的電影《誘惑》（Doubt，2008）。故事發生在1960年代的紐約，由Streep飾演的保守教會學校校長Sister Aloysius懷疑活躍在學校的開明神父Flynn（由Hoffman飾演）猥褻教會的學生。神父挺身為自己辯護，而校長在談判中聲稱查出神父過去早有前科。在重重疑雲下，神父自願離開學校，卻得到升遷。而送走神父之後，充滿疑惑的年輕修女Sister James知道校長捏造故事，但校長堅持她用意良善，因為她相信神父確實犯下淫行，因此才沒有否認。

值得玩味的是，即便如此，Sister Aloysius最後崩潰，對Sister James坦承「我有疑惑，我這樣疑惑啊」（I have doubts; I have such doubts）。她疑惑什麼呢？一個解釋是她對校會系統的懷疑；她質疑的Flynn神父可以在犯罪後一路升遷。但更深沈的或許是她對其作為與信仰的全面質疑：在服事天主多年後，為何她會用如此偏執的作法，在沒有具體證據下指控神職人員，而且還沒有讓她認定的罪人得到報應？在上帝眼中她真的做對了嗎？

圖1  電影「誘惑」海報。

資料來源：Wikipedia

醫藥世界裡也有類似疑惑。診間裡常聽到病人問醫生：「這個藥有沒有效，有沒有副作用？」這句話乍看之下不難懂：病人希望藥到病除，多一點負擔，少一點功用都不行。但醫師要怎樣回答才不會讓病人疑惑，是一門大學問。醫師不能說藥物「全無副作用」，因為生理作用複雜而且相互關聯，絕大多數藥物不會只有一種作用，因此從醫療觀點看每個藥都有其他作用，也就是「副作用」（side effect）。當然，大多數藥物的附帶作用不很特定，也不為病人所喜歡，例如頭痛、口乾、嗜睡等。而有時候醫師還會根據臨床考慮，善用一些藥物的附帶作用，調整適當的用藥。

醫師不想看到的是妨礙治療目標的藥物作用，也就是「藥物不良反應」（adverse effect 或 adverse drug reaction），但這部分也有疑惑。理論上現代製藥嚴格管理，有效成分與劑量都已經標準化，但藥物的使用者卻人人不同。因此在實務上藥物不良反應有兩類：一類是藥物傷害，也就是在藥物上市之前沒有發現，但可能與其作用機轉相關的不良反應。另一類則是藥物有害事件，指使用者在服用藥物後所產生，但因果關係不明確的傷害。

即便是這樣層層把關，「副作用」疑惑依然層出不窮。這裡面固然有民眾對藥物有過高的期待、對「副作用」概念有不同的解讀，但從藥物研發與法規審核的角度看，許多藥物其實從一開發一上市起就充滿疑惑。比方說，阿斯匹靈是百年老藥，其止痛效用很少人質疑，但是它對腸胃道副作用不小。此外，雖然許多新研究指出它除了止痛外也可以預防阿茲海默症與癌症，但這些功用並未得到臨床試驗證實。實際一點想，如果一個藥的不良反應沒大到成為「藥害」，使用上還算利多於弊，法規單位也不會要求下架，最多用警語提醒醫師與用藥人。而缺少依循的結果是，第一線的醫師沒有太多實證基礎，只能根據經驗與病人狀況來判斷，而病人只能從警語中得到資訊，問醫師又不得其門而入，困惑由是而生。

以下我們追蹤降血糖的首選口服藥metformin（商品名滅醣敏、克醣美、庫魯化）的歷史，看這個藥的開發與審查產生怎樣的副作用疑惑。首先介紹這個藥。它是一個雙胍類（biguanides）的化合物，科學家知道它可以刺激組織的糖分解，增加葡萄糖在血中的清除，並改善胰島素阻抗、減少肝臟糖質新生。另外它在週邊促進肌肉及脂肪組織對葡萄糖的利用，減少升糖激素（glucagon）之濃度。

圖2  雙胍類結構式（上）與metformin結構式（下）。

資料來源：Wikipedia

Mefformin 在治療上有許多優點。它不會因為劑量的不適當而造成低血糖，還可以同時降低膽固醇與三酸甘油脂，間接促進體重的控制。即便如此，臨床使用上卻嚴禁腎功能不良的病人服用該藥，理由是他們可能無法控制血中 metformin 濃度而引發致命性的乳酸毒症（metformin-associated lactic acidosis，MALA）。這種狀況不常見，更沒有明確的試驗證明，但這種說法卻廣為醫師接受。

到底這個模稜兩可，只憑「利（藥效）大於弊（副作用）」的形式就變成首選藥物，但留給大家疑惑的狀況如何產生？故事得從metformin的前世今生說起。中世紀以來，人們知道原產於中東的山羊豆（Galega officinalis，也稱為Goat’s rue，French lilac，Italian fitch或professor weed）有降血糖的功用。但直到1918年，生理學者才因為陰錯陽差，認為胍類化合物可以降低血糖。之後學者整理歷史文獻，發現山羊豆或可以證實這個假說，而他們也從裡面分離出isoamylene guanidine，確立胍類具有降血糖的功用。往後胍類取代草藥，成為降血糖藥物的研究標的。

圖3  山羊豆。

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但之後的研發過程並不順利。研究者發現胍類化合物肝毒性太大，無法直接使用。另一方面，其他研究者嘗試從動物體內找出胰島素以做補充。兩相權衡，讓胍類化合物的研究消沉了一陣，直到1950年代末期胍類才因為雙胍類衍生物的開發得到新生。

其中，1957年由美國維他命公司研發的phenformin最廣為人知。在審核時FDA只發現它的腸胃道副作用，因此獲得核准。但上市後陸續有腎功能不佳病人因使用 phenformin 而產生嚴重乳酸血症的不良反應，導致銷售量不斷下滑，最後在1978年遭 FDA 勒令下架。

但不同於phenformin的命運，另兩個雙胍類衍生物buformin與meformin有不同發展。Buformin由德國藥廠Grünenthal於1958年研發，1960年代在歐洲盛行一時。Phenformin的問題固然讓buformin的銷售受到影響，但依然有部分國家使用。由Jean Sterne等人研發的 metformin同樣沒有受到phenformin影響。它最早在英國銷售，之後打進歐陸市場，一帆風順。這些國家認為buformin或metformin固然有少數乳酸血症案例，但比起來問題不大，只要控制血中濃度即可。

於是，此後二十年歐洲與美國市場在降血糖藥上有不同管制，也形成不同的臨床指引。當歐洲把價廉物美的metformin當成糖尿病的首選口服藥時，美國卻因phenformin的前車之鑑，沒敢引進其他雙胍類藥物。直到1995年，FDA才因其他國家長期使用的經驗，以加註警語的方式開放Bristol-Myers Squibb開發的「庫魯化」（glucophage）進口。

圖4  Metformin藥品。

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這次核准也定調metformin在美國的使用方式。固然metformin的降血糖功效不遜於磺醯尿素類降血糖藥物（sulfonylurea），但專家也重申metformin導致MALA的可能。因此，以當時常用評腎臟功能的血清肌酐酸（creatinine）為標準，他們建議男性的肌酐酸大於1.5mg/dl或者是女性大於1.4mg/dl者不宜使用metformin。這些標準也成為之後臨床評估使用metformin的重要指標。

由於美國接受metformin時沒有本土的臨床試驗資料，之後出版的評估大多屬於市場後藥物監測（pharmaco-vigilance）與個案報告，而metformin可能導致MALA不良反應的說法也一直存在。比方說，1998年R.I. Misbin等人回顧頭一百萬個使用過metformin的美國人，發現其中有47個案例發生MALA不良反應，其中有21個致命。雖然如此，Misbin等也指出這些人中間有43人有腎臟衰竭或者是乳酸血症的危險因子（例如鬱血性心臟衰竭）。

另一方面，為解除消費者疑慮，引進「庫魯化」的Bristol-Myers Squibb公司2003發表一個其所支持的大型試驗，在追蹤7227位使用metformin與1505個使用其他常規療法的病人後，指出其中並無有意義的安全性差異。同年Salpeter等人回顧過去一年所使用超過一個月metformin的臨床試驗，發現三萬六千人年（patient-years）的metformin接觸中沒有發現任何乳酸血症的案例。這些結果加上先前研究metformin與其他藥合併使用或用在兒童等的試驗等，都沒有發現乳酸血症的案例，讓研究者不禁質疑MALA究竟是事出有因，還是純屬巧合？

台灣引進metformin雖然比FDA早，但沿襲FDA在仿單上加註警語，臨床上也有一些MALA的病例報告。比方說，2002年台中榮總報導一位因為加重metformin劑量而導致 MALA的案例。但另一方面，臺北榮總也在2009年發表研究，指出從2005年1月至2009年9月台灣66名80歲以上有使用metformin的第二型糖尿病患者，其血中乳酸濃度與一般正常人並無差異，間接說明MALA的發生率或許言過其實。

但顯然這些研究沒有解決問題。即使專科醫學會，如美國糖尿病學會（American Diabetes Association）與歐洲糖尿病研究學會（European Association for the Study of Diabetes）都將metformin列為糖尿病的首選藥物，但沒有不良反應的分析共識。而且，這個疑惑只會愈來愈大。如2011年Diabetes Care的回顧裡Lipska、Bailey、Inzucchi指出的，雖然metformin引起乳酸血症估計只有十萬分之三人年，但不良反應個案卻會使用量的擴大而增加。

這是藥品開發與法規管理下來不及，但也說不出的用藥疑惑。審核單位無法忽視愈來愈多的使用者，但又因為它已經成為部分市場的核准藥物，無法要求為特定人口（美國）重新執行能夠被認可的臨床試驗。於是，這個藥物就只好以「加註警語」的方式承認使用，但為何需要警語，其根據為何，則沒有確切的證據。於是，不管是藥品的審查者、專家，還是用藥者，就跟Sister Aloysius看到Flynn神父愈來愈受歡迎一樣，心中總有一抹除不去的疑惑。

Metformin給我們什麼啟示？從藥物開發與法規角度，它給大家三個歷史反省。首先，從天然物到合成藥，為人們長期使用的山羊豆在現代內分泌學的檢視下聚焦為胍類的有效成分。研究者不再管這個植物藥的其他「無效成分」，而新成分的毒性成為考慮。換句話說，原本山羊豆裡面各種成分的交互作用在轉化過程中遭到排除；取而代之的是因為胍類的濃縮與調整所產生的新「副作用」問題。

其次，即使是標準化的合成藥，它們依然要面對不同市場的法規管制，而這些管制並不一致。以metformin來說，因為開發過程與審核標準的不一致，導致美國直到該藥上市近三十年後才引進，而相關臨床試驗也有所不足，不良反應卻時有所聞。這些都讓MALA成為是醫師開立metformin時揮之不去的陰影。

最後是專家面對規範不明確的狀況要如何開藥。迥異於醫師的權威論述，在metformin的例子裡醫師拿不到副作用的確切資料，只能根據病人需求、病人生理狀況，健保相關規定來協商。醫師最後給的看似是藥物的「正確」使用方法，但實際上只是避開藥物仿單沒有寫出，醫療上無法瞭解與預期的治療腳本（scenario），所做的預防動作。

就像歷史上出現的各種物品一樣，藥物不能獨立社會之外，而與法規管制、治療習慣與病人感受所形成的複雜網路息息相關。要如何以「物的生命史」的角度耙梳這些藥物的前世今生，看到它們在開發與管制的歷史偶然中，變成我們在藥房裡天天使用，習以為常的生活伴侶，似乎是也是這間「柑仔店」的任務呀。

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